Периваскулярные пространства расширены - что это такое? Причины и лечение. Критерии злокачественности опухолей Прогнозы и профилактика

Спасибо

Сайт предоставляет справочную информацию исключительно для ознакомления. Диагностику и лечение заболеваний нужно проходить под наблюдением специалиста. У всех препаратов имеются противопоказания. Консультация специалиста обязательна!

Саркомы – это группа различных по клиническим и морфологическим признакам злокачественных новообразований, которые происходят из любых неэпителиальных тканей. В этом заключено основное отличие саркомы от рака , ростком которого являются эпителиальные клетки.

Риск возникновения данного заболевания повышается при некоторых генетических патологиях:

• синдром базальноклеточных невусов ;
• синдром Вернера;
• синдром Гарднера;
• туберозный склероз;
• кишечный полипоз т.д.

А болезнь Реклингхаузена, или нейрофиброматоз 1 типа, является наиболее распространенным наследственным заболеванием, которое осложняется опухолевыми процессами. При этой патологии нейрофибросаркомы возникают примерно в 15% случаев. Описаны также случаи возникновения саркомы в зоне воздействия ионизированного излучения, как патологического, так и с лечебными целями.

Гистоморфологическая классификация сарком

Зачастую точно определить, из какой именно ткани возникла конкретная опухоль, довольно сложно. Кроме того, выделяется большая группа опухолей, которые имеют неясный гистогенез.

Наиболее часто диагностируются фибросаркомы, липосаркомы и рабдомиосаркомы. Вторыми по частоте встречаемости следует злокачественная гистиоцитарная саркома мягких тканей и саркомы неясного генеза. Ангиосаркомы, синовиальные саркомы, злокачественные шванномы, лейомиосаркомы и прочие типы наблюдаются редко.

Опухоли жировых тканей
Промежуточные (местно-агрессивные) формы:

• атипичный липоматоз;
• высокодифференцированные липосаркомы.

Злокачественные формы:

• недифференцированные липосаркомы;
• миксоидные липосаркомы;
• круглоклеточные липосаркомы;
• полиморфная липосаркома;
• липосаркомы смешанного типа;
• липосаркомы без признаков дифференцировки.

Миофибропластические и фибробластические опухоли
Промежуточные, или местно-агрессивные, формы:

• поверхностные подошвенные или ладонные фиброматозы;
• фиброматозы десмоидного типа;
• липофиброматозы.

Редко метастазирующие формы:

• солитарные фиброзные опухоли;
• гемангиоперицитомы, включая липоматозные гемангиоперицитомы;
• воспалительные миофибропластические опухоли;
• миофибропластические саркомы низкой степени дифференцировки;
• миксоидные фибропластические саркомы;
• инфантильные фибросаркомы.

Злокачественные формы:

• зрелые фибросаркомы;
• миксофибросаркомы;
• медленнорастущие фибромиксоидные саркомы;
• гиалинизирующие веретеноклеточные саркомы;
• склерозирующие эпителиоидные фибросаркомы.

Фиброгистиоцитарные опухоли

• плеоморфные фиброгистиоцитарные опухоли;
• гигантоклеточные саркомы мягких тканей.

Злокачественные формы:

• недифференцированные плеоморфные саркомы;
• недифференцированные плеоморфные саркомы с гигантскими клетками;
• недифференцированные плеоморфные саркомы с преобладанием воспаления.

Саркома мышечной ткани
Опухоли скелетных мышц:

• эмбриональные веретеноклеточные и анапластические рабдомиосаркомы;
• альвеолярные солидные и анапластические рабдомиосаркомы;
• плеоморфные рабдомиосаркомы.

Саркома гладких мышц: лейомиосаркома, включая и кожные формы.

Периваскулярные опухоли

• Злокачественные гломусные опухоли;
• миоперицитомы.

Сосудистые опухоли
Промежуточные, или местно-агрессивные формы: гемангиоэндотелиомы типа Капоши.
Редко метастазирующие формы:

• ретиформные гемангиоэндотелиомы;
• папиллярные внутрилимфатические ангиоэндотелиомы;
• смешанные гемангиоэндотелиомы;
• саркомы Капоши.

Злокачественные формы:

• эпителиоидные гемангиоэндотелиомы;
• гемангиосаркома мягких тканей.

Костно-хрящевые опухоли
Опухоль костной ткани, или остеогенная саркома:

• обыкновенные: хондробластические, фибробластические, остеобластические;
• телеангиоэктатические;
• мелкоклеточные;
• центральные, имеющие низкую злокачественность;
• вторичные;
• параоссальные;
• периоссальные;
• поверхностные, имеющие высокую злокачественность.

Опухоли хрящевой ткани (хондросаркомы):

• центральные, первичные и вторичные;
• периферические;
• дедифференцированные;
• мезенхимальные;
• светлоклеточные.

Опухоли неясного происхождения
Редко метастазирующие формы:

• ангиоматоидные фиброзные гистиоцитомы;
• оссифицирующие фибромиксоидные опухоли;
• миоэпителиомы;
• парахондромы.

Злокачественные формы:

• синовиальная саркома;
• эпителиоидные саркомы;
• альвеолярная мягкотканная саркома;
• светлоклеточная саркома мягких тканей;
• внескелетные миксоидные хондросаркомы хордоидного типа;
• примитивные нейроэктодермальные опухоли (PNET);
• внескелетные саркомы Юинга;
• десмопластические мелко- и круглоклеточные опухоли;
• внепочечные рабдоидные опухоли;
• злокачественные мезенхимомы;
• миелоидная саркома;
• новообразования, имеющие периваскулярную эпителиоидно-клеточную дифференцировку (PEComa);
• светлоклеточные миомеланоцитарные опухоли;
• интимальные саркомы.

Каждый из названных гистологических типов отличается не только своими морфологическими признаками и гистогенезом, но также имеет определенное клиническое течение. Конечно, подобное многообразие морфологических форм сарком вызывает значительную трудность в их диагностике .

Еще больше гистологическое типирование сарком осложняется в детском возрасте. Обусловлено это тем, что у детей большая часть опухолей происходит из примитивных эмбриональных клеток (эмбриональная саркома) или клеток, которые еще не завершили свое гистогенетическое становление. Такие опухоли, имея большое разнообразие морфологических форм, зачастую не имеют четких признаков гистотиповой дифференцировки, характеризуются резкой анаплазией и вариабельностью клеточного состава. Вместе с тем часто наблюдается и обратная картина: новообразования различного происхождения часто имеют сходные признаки строения. Все это делает типирование опухолей значимой проблемой.

Распределение основных типов сарком по преобладанию в их составе
клеток определенной формы

Рутинная оценка сарком начинается с оценки общего строения опухоли, которая базируется, прежде всего, на ее "узнаваемости" при микроскопии. Описывается общая картина преобладания клеток определенной формы.

Опухоли, состоящие из округлых клеток:

• нейробластома;
• саркома Юинга/PNET;
• мезенхимальная хондросаркома;
• эмбриональная и альвеолярная рабдомиосаркома;
• десмопластичная круглоклеточная саркома;
• круглоклеточная липосаркома;
• малигнизированная рабдоидная опухоль.

Опухоли, состоящие из веретенообразных клеток:

• фибросаркома;
• веретеноклеточная рабдомиосаркома;
• лейомиосаркома;
• злокачественные опухоли периферических нервных стволов;
• веретеноклеточная ангиосаркома;
• монофазная веретеноклеточная синовиальная саркома.

Опухоли, состоящие из эпителиоидных клеток:

• эпителиоидноклеточная синовиальная саркома;
• эпителиоидноклеточная ангиосаркома;
• эпителиоидноклеточные злокачественные опухоли нервного ствола;
• склерозирующая эпителиоидноклеточная фибросаркома;
• злокачественная фиброзная гистиоцитома;
• эпителиоидноклеточная лейомиосаркома.

Остальные гистоморфологические типы сарком, входящие в классификацию, имеют преимущественно смешанную форму клеток. Кроме того, иногда форма злокачественно перерожденных клеток не поддается описанию и определению. В таких случаях опухоль классифицируется как плеоморфная саркома.

Типирование сарком по степени дифференцировки клеток

После определения гистологического типа саркомы оценивается степень ее дифференцировки (G). При этом учитываются такие критерии, как клеточный полиморфизм, митотическая активность и др.

Степени дифференцировки сарком:

• GX – степень дифференцировки клеток определить невозможно;
• G1 – саркома высокодифференцирована;
• G2 – саркома дифференцирована умеренно;
• G3 – саркома низкодифференцирована;
• G4 – недифференцированая саркома.

Дифференциация клеток определяется возможностью установить, к какому именно виду ткани относится конкретная клетка. Чем ниже степень дифференциации клеток, составляющих опухоль, тем более выраженную злокачественность имеет данная саркома. Это напрямую связано с шансами раннего метастазирования в другие органы и ткани. Кроме этого, чем выше злокачественность саркомы, тем быстрее она увеличивается в размерах, тем большую инфильтративность имеет ее рост и тем стремительнее прогрессирует заболевание.

Иммуногистохимическое (ИГХ) типирование сарком

Нередки ситуации (особенно при низкой дифференцировке клеток), когда практически нет возможности определить исходную ткань опухоли. В подобных случаях сегодня ведущую роль играет иммуногистохимическое исследование. Оно почти вдвое повышает достоверность диагноза, и в последнее время стало неотъемлемым атрибутом в работе онкоморфологов.

Иммуногистохимическое исследование позволяет:

• провести гистогенетическое типирование опухоли и определить нозологический вариант новообразования;
• определить органопринадлежность первичной опухоли при метастазах неизвестного происхождения;
• определить степень злокачественной трансформации клеток опухоли;
• прогнозировать течение опухолевого заболевания;
• прогнозировать чувствительность и резистентность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам и лучевой терапии ;
• определить возможность проведения узконаправленной терапии.

Сегодня при верификации сарком используется несколько десятков основных ИГХ-маркеров. Поскольку практически нет ИГХ-маркеров, которые были бы специфичными только для какого-то конкретного типа опухоли, для типирования новообразования должен использоваться набор из нескольких антител.

1. В группу опухолей, состоящих из мелких округлых клеток, относятся новообразования, наиболее часто встречающихся в детском возрасте. Они обычно имеют низкую дифференцировку и высокую степень злокачественности.

• Бластная нейрогенная саркома. Все ее разновидности экспрессируют нейрональные маркеры, такие как нейронспецифическая энолаза (NSE), синаптофизин, хромогранины (CgA), СD56, СD57.
• Рабдомиосаркома. Все ее виды экспрессируют виментин, десмин и мышечный специфический актин (MA), а также СD99. Основными же ее специфическими маркерами является миогенные ядерные регуляторные протеины – миогенин и МуоD1.
• Основными диагностическими маркерами для саркомы Юинга и примитивной нейроэктодермальной опухоли являются СD99 (продукт гена MIC2) и Fli-1. Также клетки этих опухолей экспрессируют виментин, сравнительно часто - синаптофизин, в редких случаях - цитокератины (CK), CD57.
• Клетки мезенхимальной хондросаркомы экспрессируют виментин, S-100 протеин и, реже, СD57.
• Мелкоклеточная остеосаркома характеризуется экспрессией виментина, остеокальцина, может наблюдаться экспрессия СD57 и СD99.
• Мелкоклеточная низкодиференцированная синовиальная саркома мягких тканей, как и другие типы синовиальных сарком (монофазная веретеноклеточная синовиальная саркома, эпителиоидная синовиальная саркома, дедиференцированная полиморфноклеточная саркома), экспрессируют CK, эпителиальный мембранный антиген (EMA), виментин, коллаген IV типа.
• Десмопластическая мелкокруглоклеточная опухоль - очень редкий вид чрезвычайно агрессивного новообразования. Обычно клетки этой опухоли экспрессируют эпителиальные (СК и ЕМА), мезенхимальные (виментин), миогенные (десмин) и нейральные (СD56, NSE) маркеры.

2. К опухолям, состоящим из веретенообразных клеток, прежде всего относятся новообразования, развивающиеся из производных мезенхимы.

• Фибросаркома и инфантильная фибросаркома не имеют специфического иммунопрофиля, но всегда положительны к виментину, а иногда – и к SMA.
• Клетки лейомиосаркомы, как правило, экспрессируют виментин, десмин, МА, SMA, кальдесмон.
• Злокачественная опухоль оболочки периферического нервного ствола экспрессирует виментин, коллаген IV типа и СD57.
• Сосудистая эпителиоидно- и веретеноклеточная саркома, а также саркома Капоши экспрессируют Fli-1, CD31, CD34 и фактор фон Виллебранта (фактор VIII связывающий протеин).
• Гемангиоперицитома и солитарная фиброзная мягкотканая саркома относятся к новообразованиям, пограничным по своему потенциалу злокачественности. Их клетки обычно экспрессируют CD34, CD99, а также bcl-2.

3. Опухоли, состоящие из эпителиоидных клеток, характеризуются признаками, присущими специализированным клеточным элементам соединительной ткани (миофибробластам, эпителиоидным клеткам сосудов, миоэпителиальным клеткам).

• Злокачественная воспалительная миофибробластическая опухоль (воспалительная фибросаркома) демонстрирует иммунореактивность с кальпонином, SMA и десмином.
• Злокачественная фиброзная гистиоцитарная саркома характеризуется коэкспрессией виментина, EMA и CD68, в некоторых случаях наблюдается экспрессия MA, однако не экспрессируются миогенин и МиоD1.
• Периваскулярные эпителиоидноклеточные опухоли (PEC-омы) – это группа опухолей, к которым относятся: ангиомиолипома почек (и других локализаций), светлоклеточная саркома легких ("сахарная" опухоль), лимфангиолейомиоматоз и др. Клетки этих опухолей демонстрируют меланоцитарный иммунофенотип (положительны к: Мелан-А, НМВ45, тирозиназе) с коэкспрессией SMA.
• Эпителиоидная саркома коэкспрессирует виментин и СК.

Помимо гистогенетического типирования опухолей, принципиально важной задачей ИГХ является определение степени злокачественности опухоли и выявление прогностических маркеров. Это позволяет намного более обоснованно и достоверно прогнозировать течение болезни, а также чувствительность опухоли к лечебным средствам. Перед применением необходимо проконсультироваться со специалистом.

1. Гломусная опухоль.

Опухоли скелетных мышц

1. Рабдомиосаркома (змбриональная, плеоморфная).

Сосудистые опухоли

Доброкачественные:

1. Гемангиома (капиллярная, кавернозная, артериальная, венозная)

2. Эпителиоидная гемангиома.

Локально агрессивные:

1. Гемангиоэндотелиома (типа Капоши).

Злокачественные:

1. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома

2. Ангиосаркома.

Костно-хрящевые опухоли

1) Хондрома мягких тканей;

2) Мезенхимальная хондросаркома;

3) Внескелетная остеосаркома.

Опухоли неизвестной природы

Доброкачественные:

1. Ангиоматоидная фиброзная гистиоцитома.

Злокачественные:

1. Синовиальная саркома;

2. Внескелетная саркома Юинга (ПНЭО)

3. Злокачественная мезенхимома.

Диагностика и лечение

Клинико-рентгенологическая картина мезенхимальных новообразований разнообразна и неспецифична, диагностика довольно сложна. Внедрение в клиническую практику неинвазивных, но весьма информативных методов диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) привело к резкому возрастанию частоты выявления новообразований средостения . Эти методы не раскрывают истинную природу новообразований средостения, поэтому для морфологической верификации диагноза применяются хирургические методы исследования, диагностическая ценность которых достигает 96 %. Одним из информативных диагностических процедур является трансторакальная пункция, т.е. прицельная биопсия иглой под контролем КТ или УЗИ.

С появлением видео-эндохирургических методов диагностики бурно развивается видеоторакоскопия (ВТС), которая позволяет не только разрешить диагностические проблемы, но и выполнить малоинвазивное хирургическое вмешательство. Видеоторакоскопический метод в настоящее время является достойным, высокоэффективным конкурентом в лечении больных с небольшими размерами новообразования средостения.

Лечение мезенхимальных опухолей средостения, особенно злокачественных, представляет собой одну из сложных проблем современной клинической онкологии. Только хирургическое лечение может улучшить отдаленные результаты т.к. химиолучевая терапия имеет низкую эффективность. Однако, учитывая неудовлетворительные результаты хирургического лечения (общая 5-летняя выживаемость составляет не более 30,8% по данным ведущих клиник), на настоящем этапе развития онкологии, рассчитывать на улучшение результатов лечения можно только за счет комбинированного лечения с включением неоадъювантной или адъювантной химиолучевой терапии .

Несмотря на активное расширение показаний к хирургическому лечению, мезенхимальные опухоли средостения зачастую признаются неоперабельными, и пациенты получают только консервативное лечение (лекарственную или лучевую терапию). Примерно 10–25% больных к моменту установления диагноза имеют отдаленные метастазы. Среди используемых комбинаций химиопрепаратов наиболее эффективной является комбинация MAID (месна + доксорубицин + ифосфамид + дакарбазин). Применение этой схемы позволяет не только получить клинический эффект (обычно – частичную ремиссию) но и увеличить продолжительность жизни пациентов.

Важное место в комплексной терапии мягкотканных опухолей занимает лучевая терапия. Так, по данным С.Л. Дарьяловой с соавт. (2000), применение её дополнительно к операции позволило снизить частоту местных рецидивов с 40,5 до 18,7% при увеличении 5-летней выживаемости с 56 до 65% . Ряд авторов считают, что при местнораспространенном опухолевом процессе у больных в хорошем общем состоянии использование комбинированной химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед лучевой терапией .

Опухоли жировой ткани

Такие опухоли занимают одно из первых мест среди всех мезенхимальных опухолей, локализующихся в средостении. Это, прежде всего липомы, липосаркомы, гиберномы. По локализации их разделяют на медиастинальные, шейно-медиастинальные, абдомино-медиастинальные, интрамуральные, локализующйиеся в органах грудной полости и в средостении, парастернально-медиастинальные, располагающиеся в виде "песочных часов" в переднем средостении, кпереди от реберной дуги.

В подавляющем большинстве случаев они развиваются из клетчатки в различных органах средостения. Чаще встречаются доброкачественные опухоли - липомы (2,8–3,1%) средостения , которые бывают у лиц обоего пола, но чаще у полных женщин в возрасте 40÷60 лет, растут медленно, что не сопровождается какими-либо выраженными симптомами. Лишь при достаточно выраженном увеличении опухоли больные начинают жаловаться на чувство тяжести в груди, боли в грудной клетке, одышку. В редких наблюдениях гигантских жировых опухолей со сдавлением жизненно важных органов клиническая картина может быть тяжелой (дисфагия, синдром сдавления ВПВ). Данные опухоли могут сочетаться с другими мезодермальными производными: фибромами, ксантомами, миксомами, образуя липофибромы, липоксантомы, липомиксомы. Эти смешанные опухоли обладают склонностью к прогрессивному росту, в том числе – злокачественному, и могут перерождаться в саркомы.

Гибернома средостения – доброкачественная опухоль из бурых жирообразующих эмбриональных клеток, макроскопически напоминает крупнодольчатую липому. Встречается в возрасте 22–40 лет достаточно редко, характеризуется медленным ростом и длительным бессимптомным течением. При удалении этих опухоли могут возникнуть трудности в связи с большими размерами образования. При гистологическом исследовании гиберном, в отличие от обычных липом, выявляются жировые клетки с характерными множественными вакуолями и митохондриями. Опухоль гормонально активна подобно надпочечнику. Злокачественные гиберномы являются своеобразной разновидностью липосарком. В клиническом отношении течение заболевания такое же, как и при липосаркомах.

При КТ-, МРТ-исследовании жировые опухоли имеют четкие контуры, однородную структуру. В некоторых случаях необходимо дифференцировать от истинной диафрагмальной грыжи или релаксации диафрагмы. Единственным методом лечения является раннее радикальное хирургическое удаление.

Авторы располагают данными о 7 оперированных больных пациентках в возрасте от 23 до 54 лет с доброкачественными жировыми опухолями средостения. Опухоли локализовались в нижних отделах переднего средостения, преимущественно в правом кардио-диафрагмальном углу (6) и заднем средостении (1). Чаще наблюдались медиастинальные (4), реже - абдоминомедиастинальные (1) и внутриперикардиальные (2) липомы. Медиастинальные липомы исходили из клетчатки переднего средостения и представляли собой рыхлую, крупно-дольчатую массу, состоящую из жира в тонкой капсуле. Размеры опухоли колебались от 4 до 11 см. Длительность анамнеза составляла от 2 до 8 мес., у одной больной 5 лет. У троих больных опухоли были выявлены при профилактическом рентгеновском и флюорографическом исследовании. У остальных пациенток (4) появились разнообразные жалобы (боли в груди, одышка, нарушение ритма сердцебиения), которые явились причиной обращения к врачу. Синдром компрессии сердца выявлен у одной больной с гигантской внутриперикардиальной опухолью, сдавливавшей левые отделы сердца.

Все больные получали хирургическое лечение. Опухоль удалена боковым торакотомным (6) и стернотомным (1) доступом. Послеоперационных осложнений не было. Больные выписались в удовлетворительном состоянии и прослежены от 5 до 10 лет без рецидивов. При относительно небольших новообразованиях операция не представляет трудностей, но при значительных размерах опухолей, особенно связанных с сердцем, возникают сложности. Данное положение иллюстрирует следующее клиническое наблюдение.

У больной К., 35 лет, в течение двух лет при плановых медицинских осмотрах отмечалось увеличение размеров сердца. Постепенно появились давящие боли в области сердца, обследовалась в кардиологическом центре им. А.Н. Бакулева. С диагнозом "внутриперикардиальная липома" направлена в РОНЦ им Н.Н. Блохина. При обследовании по данным КТ и МРТ в средостении определялась опухоль, исходящая из перикарда, размерами 10х11х5 см, занимающая левые отделы средостения. Трансстернальным доступом произведено удаление гигантской внутриперикардиальной опухоли, сдавливавщей левые отделы сердца .

Таким образом, липомы средостения развивались у женщин в молодом и среднем возрасте. Опухоли росли медленно, чаще локализовались в верхней или нижней части переднего средостения, реже – в заднем средостении. Клиническое течение было благоприятным, в отдельных случаях новообразования, достигая больших размеров, привели к сдавлению жизненно важных органов с выраженными функциональными нарушениями. Основным лечением было хирургическое. Рецидивы опухоли не выявлены.

Липосаркомы представляют собой злокачественный вариант жировой опухоли и встречаются в средостении значительно реже липом. Эта опухоль поражает одинаково часто мужчин и женщин в любом возрасте, может быть первично-множественной в средостении или сочетаться с опухолевыми узлами в области шея, в брюшной полости. Узлы липосаркомы обычно инкапсулированы, имеют неправильную форму за счет инфильтративного роста опухоли, нередко прорастают капсулу и прилегающие органы. Анаплазия и злокачественность липосарком возрастают от первого варианта к четвертому (см. классификацию).

Клиническое течение липосарком во многом зависит от локализации и степени зрелости клеток. Достигая больших размеров и обладая инфильтративным ростом, клинически липосаркомы средостения проявляются более выраженной симптоматикой, чем липомы, значительно быстрее развиваются синдромы компрессии органов средостения. В то же время, они характеризуются поздним метастазированием (возможно как лимфогенное, так и гематогенное).

Единственным методом лечения липосарком является хирургический. Даже в случаях визуально радикального удаления липосаркомы возникают рецидивы, метастазы. В отличие от сарком другого происхождения, диапазон возникновения рецидивов колеблется от одного года до 20 лет. В неоперабельных случаях рекомендуется лучевая терапия.

Авторы наблюдали липосаркомы у 8 больных (2 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 19 до 54 лет. При профилактических осмотрах заболевание выявлено у 3 пациентов, у остальных появились жалобы до обращения к врачу. Пациенты поступали в специализированные медучреждения с самыми разнообразными диагнозами, указывающими лишь на наличие патологического образования в грудной полости. Четверо больных оперированы по месту жительства нерадикально, двоим, из них поставлен неправильный морфологический диагноз. В последующем они поступали в клинику РОНЦ им. Н.Н. Блохина с рецидивами заболевания для хирургического лечения. Обследование включало рентгенографию грудной клетки, КТ и МРТ. Опухоли локализовались в переднем средостении, кардио-диафрагмальном углу справа (4). В двух случаях опухоль занимала весь гемиторакс. У одного из пациентов выявлена шейно-медиастинальная, у другого - абдоминомедиастинальная липосаркома. Хирургическое лечение проведено 7 больным, из них троим, выполнена радикальная и 4 – паллиативные операции. Одна больная с распространенным опухолевым процессом получила химиолучевое лечение. После удаления первичной опухоли средостения у 6 пациентов возникли рецидивы заболевания с интервалом от 3 до 29 месяцев, двоим, из них повторно выполнено удаление рецидивной опухоли с последующей лучевой или химиотерапией. Все больные умерли от прогрессирования заболевания в сроки от 5 до 41 месяца, лишь одна больная прожила 12 лет.

Больная А., 39 лет. По месту жительства удалена первичная опухоль средостения. Установлен ошибочный гистологический диагноз - лимфоэпителиальная тимома. Через 3 месяца произведено удаление рецидивной опухоли (гигантских размеров). Через 7 лет при очередном осмотре выявлен повторный рецидив - обнаружены крупные опухолевые узлы в передне-нижнем средостении, выступающие в обе плевральные полости. Проводилась лучевая терапия СОД 68 Гр. В течение года наблюдался дальнейший рост рецидивной опухоли, спускавшейся из грудной полости в брюшную и выходившей на шею. Больная направлена на консультацию в РОНЦ. Произведено одномоментное удаление рецидивной опухоли передней поверхности шеи (размеры: 12х14 см) и из нижнего средостения и брюшной полости опухоли (размер: 14х16 см) торакоабдоминальным доступом слева. Общий вес опухоли составил 4,5 кг. Гистологическое исследование удаленного препарата – опухоль имеет строение миксоидной липосаркомы. Послеоперационный период протекал гладко. Через два года больная дважды оперирована по поводу рецидивной опухоли средостения. Больная умерла в послеоперационном периоде от двухсторонней абсцедирующей пневмонии. Общая продолжительность жизни составила 12 лет.

Набебина Т.И., Дубровский А.Ч., Ролевич А.И., Поляков С.Л.

В последние годы отмечается значительный рост выявления рака предстательной железы (РПЖ) на территории Республики Беларусь. По всей видимости, этот рост отражает наметившуюся тенденцию в странах СНГ к раннему выявлению РПЖ вследствие участившегося определения уровня простат-специфического антигена (ПСА) в крови у бессимптомных пациентов . Увеличение частоты выявления локализованного и местно-распространенного РПЖ привело к увеличению частоты выполнения радикальной простатэктомии (РП) в последние 3-5 лет в ГУ НИИ ОМР (рис. 1).

Одним из самых важных вопросов, стоящих перед патоморфологами и урологами, является грамотное определение прогноза после операции для каждого конкретного больного. Результаты патоморфологического исследования препарата после РП являются наиболее ценной информацией для ответа на этот вопрос. Так, по данным Stamey с соавт. рецидив РПЖ после РП может быть предсказан с высокой степенью точности на основании результатов патоморфологического исследования. В настоящей работе, в основу которой положены последние рекомендации рабочей группы Европейского Общества Уропатологов , дается обзор методики морфологического исследования препарата после РП.

СТРОЕНИЕ И ФУНКЦИЯ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Роль и функция предстательной железы (ПЖ) в организме мужчины, по-видимому, до конца не выяснены. Секрет железы составляет около 20% объема семенной жидкости, в нем содержатся вещества, способствующие подвижности сперматозоидов, но не являющиеся жизненно необходимыми для оплодотворения. ПЖ охватывает проксимальную часть мочеиспускательного канала и имеет форму усеченного конуса, обращенного широкой частью к мочевому пузырю. Выделяют переднюю, заднюю и боковые поверхности, снизу – верхушку и сверху – основание. Проходящая по задней поверхности бороздка делит ПЖ на две доли.

ПЖ состоит из тубуло-альвеолярных желез, сгруппированных в дольки и окружающей железы стромы. Выводные протоки желез соединяются в более крупные, которые открываются в простатическую уретру. ПЖ окружена плотной капсулой, состоящей из коллагена, эластина и большого количества гладкой мускулатуры. ПЖ граничит с прямой кишкой сзади, мочевым пузырем сверху и лонной костью спереди, мышцами тазового дна латерально и произвольным поперечно-полосатым сфинктером снизу. Кзади и латеральнее ПЖ проходят т.н. сосудисто-нервные пучки. В их составе идут тонкие ветви внутренней подвздошной артерии, кровоснабжающие семенные пузырьки и простату. Эти сосуды сопровождают вегетативные нервные волокна (т. н. кавернозные нервы), которые идут от тазового сплетения и иннервируют ПЖ и кавернозные тела полового члена. ПЖ окружена венозным Санториниевым сплетением.

Зональная анатомия ПЖ. ПЖ состоит из пяти зон: центральной, периферической, переходной, периуретральной и передней фибромускулярной стромы (рис. 2). РПЖ развивается с различной частотой в каждой зоне, и эта частота не пропорциональна массе железистой ткани в ней. Центральная и периферическая зоны – наиболее крупные участки ПЖ – вместе составляют около 95% железистой ткани предстательной железы. Центральная зона окружает семявыносящие протоки на их пути от основания ПЖ к семенному бугорку. Центральная зона занимает 15-20% объема железы, однако в ней возникают только 5-10% от всех РПЖ. Периферическая зона – пальпируемая через прямую кишку часть железы. Она окружает центральную зону, включает 70% железистой ткани, и в ней возникает около 70% аденокарцином ПЖ. Переходная зона – парные участки ПЖ, которые располагаются по бокам от простатической уретры на уровне семенного бугорка, занимают оставшиеся 5% железы. Самой частой патологией этой зоны является доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), которая может приводить к значительному увеличению этих зон, иногда превышающему по объему остальные участки ПЖ. В этой зоне РПЖ развиваются реже, чем ДГПЖ, частота его составляет около 20%. Периуретральные железы располагаются между простатической уретрой и проксимальным гладкомышечным сфинктером мочевого пузыря. Фибромускулярная строма занимает переднюю поверхность ПЖ и состоит преимущественно из мышечной ткани. Аденокарциномы в двух последних зонах не развиваются.

МЕТОДИКА ОБРАБОТКИ МАКРОПРЕПАРАТА ПОСЛЕ РП

Свежий (нефиксированный) препарат после РП рекомендуется взвешивать и измерять в трех измерениях (длина, ширина и толщина). Оценка веса макропрепарата после РП достаточно важна, особенно в сочетании с комментариями патоморфолога, относящимися к оценке полноты резекции предстательной железы. Из-за того, что ПЖ имеет неправильную форму и симметрична только относительно сагиттальной плоскости, линейные размеры препарата менее точны, воспроизводимы и ценны чем вес препарата . Объем препарата может быть приблизительно определен по формуле, используемой для округлых образований :

Поскольку поверхность ПЖ покрывает фиброзно-мышечная ткань, не образующая отдельной обособленный гистологической границы между железой и экстрапростатической соединительной тканью, оценить радикальность операции может быть весьма сложно как хирургу, так и патоморфологу, что привело к разработке специальной методики оценки краев резекции ПЖ. Для последующего определения состояния краев резекции органа вся поверхность удаленной и нефиксированной ПЖ должна быть окрашена. Если этого не выполнить, то морфолог не сможет определить в микропрепарате является ли обнаружение роста опухоли по краю позитивным хирургическим краем или это артефакт нарезки. Также достоверно судить о наличии опухоли по краю резекции на основании осмотра поверхности макропрепарата также нельзя. Для этого может использоваться черная тушь, поскольку черные края резекции проще распознаются при микроскопическом исследовании. Другим вариантом окраски поверхности железы является применение двух разных цветов для каждой стороны препарата для облегчения последующей ориентации и распознавания правой и левой стороны . Обычно используются зеленый и красный (или синий) цвета. После окраски поверхности препарат погружается в фиксирующий раствор, например раствор Боуэна или уксусную кислоту, после чего тушь фиксируется на поверхности ПЖ и не смывается при проводке .

Перед разрезанием ПЖ на фрагменты рекомендуется ее фиксировать в формалине, что обеспечивает получение более тонких срезов. Для снижения времени фиксации и равномерной пенетрации формалина в железу, в препарат инъекционно вводится нейтральный 10% раствор формалина с использованием тонкой внутрикожной иглы. Обоснованием этой методики является то, что при обычном погружении железы в раствор формалина, проникновение его в толщу органа слишком медленное и неравномерное, кроме того, коагулированные формалином белки в ткани периферической зоны ПЖ затрудняют дальнейшую пенетрацию раствора .

После введения иглы глубоко в ткань ПЖ раствор формалина медленно вводится в ткань, в то время как игла медленно извлекается. Такие инъекции производятся систематически через каждые 0,5-см со всех сторон препарата. Суммарно в препарат вводится около 100 мл раствора , после чего ПЖ погружается в 300 - 400 мл раствора формалина и фиксируется в течение 24 часов.

После фиксации производится нарезка препарата на отдельные части (рис. 3). Сначала из макропрепарата удаляются семенные пузырьки. Семенные пузырьки исследуются после их секции через место вхождения в ПЖ (основание семенного пузырька) . Практически все случаи опухолевой инвазии семенных пузырьков первоначально вовлекают основание семенного пузырька. Опухоль врастает в семенные пузырьки либо прямо через семяизвергающий проток либо вторично вследствие распространения опухоли за пределы ПЖ в перипростатические соединительные ткани и затем в просвет семенного пузырька .

После удаления семенных пузырьков двумя поперечными разрезами на расстоянии 4 мм от дистального и проксимального краев ПЖ от препарата отрезаются апикальная и базальная части железы. Эти участки затем нарезаются на части в парасагиттальном направлении перпендикулярно окрашенной поверхности с интервалом 4 мм как показано на рис. 3.

Оставшийся после удаления апикальной и базальной частей ПЖ макропрепарат последовательно нарезается с 4 мм интервалами перпендикулярно длинной (апико-базальной) оси ПЖ. Эти срезы ПЖ рекомендуется обозначать последовательными заглавными буквами алфавита, всегда начиная с наиболее апикального участка и заканчивая базальным. Такие срезы через всю ПЖ после заливки в парафин для микроскопического исследования рекомендуется нарезать таким же образом, т.е. перпендикулярно длинной (апико-базальной) оси на всю толщу ПЖ. Альтернативой такому приготовлению микропрепаратов может быть разделение 4-мм слоев на квадранты, которые нумеруются арабскими цифрами. При таком методе вся предстательная железа доступна для гистологического исследования . Если для окраски поверхности ПЖ используется тушь, то для пометки правой стороны используется надрез скальпелем каждого среза по переднее-латеральной поверхности препарата справа. После такой нарезки препарата фрагменты можно дополнительно фиксировать в формалине в течение 24 ч.

Обоснованием необходимости полной заливки ПЖ в парафин является то, что идентификация локализации и распространения опухоли при макроскопическом исследовании порезанной ПЖ не всегда возможна, особенно при РПЖ, выявленном случайно или в ходе скрининга. Недавно опубликованное исследование Desai с соавт. демонстрирует, что по сравнению с обычной методикой приготовления микропрепарата, полная заливка и частая нарезка макропрепарата после РП увеличивает частоту выявления распространения опухоли за пределы ПЖ, и приводит к повышению безрецидивной выживаемости при каждой стадии РПЖ.

Получившиеся фрагменты ПЖ ступенчато дегидратируются в разведенных спиртах, осветляются в ксилоле, заливаются в парафин, нарезаются на слои толщиной 5 мкм, окрашиваются гематоксилин-эозином, после чего могут исследоваться гистологически (рис. 4). При этом должны использоваться формовочные кассеты и предметные стекла специальных размеров. Предметные и покровные стекла должны быть как минимум 76 мм в длину и 50 мм в ширину .

Выбор между получением срезов всего препарата или исследования его квадрантов зависит от предпочтений патоморфолога, на которое влияют удобство и простота исследования больших срезов и технические проблемы получения и хранения препаратов нестандартного размера. Единственным существенным отличием в методике получении препаратов при использовании этих двух подходов является то, что требуется более толстая нарезка целой ПЖ. Кроме того, выполнение ИГХ требует обычно большего количества реагента и может выполняться только вручную .

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ МАКРОПРЕПАРАТА ПОСЛЕ РП В СЛУЧАЕ pT0

Если при исследовании микропрепаратов патоморфолог не находит РПЖ, рекомендуется следующее: если ПЖ не была залита в парафин полностью, то рекомендуется это выполнить; если ПЖ была полностью залита в парафин, для оценки локализации опухоли необходимо пересмотреть микропрепараты после биопсии. Необходимо перерезать участки препарата после РП в этой зоне после переворачивания блока.

Для обнаружения т.н. “минимального остаточного рака”, особенно у больных, получавших до операции неоадъювантную гормональную терапию можно выполнить иммуногистохимическое исследование с антителом против CAM 5,2 .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ПО ПРЕПАРАТУ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Полное и четкое заключение патоморфолога по удаленному в ходе РП препарату ПЖ весьма важно для выработки оптимальной тактики лечения больного. Заключение должно содержать клинически значимую информацию, полученную на основании макро- и микроскопического исследований препарата после РП. Основное внимание должно уделяться оценке факторов прогноза, включенных Коллегией Американских Патологов (College of American Pathologists) в категории 1 и 2 (табл. 1) . Эти факторы с доказанной прогностической значимостью и используемые в лечении больного, включают гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, объем рака, степень местной распространенности и стадию РПЖ а также состояние краев резекции. Также могут использоваться и другие изученные биологические и клинические факторы, прогностическая значимость которых еще не подтверждена в крупных исследованиях.

Гистологический тип РПЖ. Гистологическая классификация РПЖ представленная в табл. 2 . Более 95% от всего РПЖ имеют типичное строение ацинарной аденокарциномы. В последние годы были описаны несколько новых и необычных гистологических вариантов РПЖ. Эти варианты представляют собой спектр изменений, которые могут происходить в аденокарциноме и должны указываться в морфологическом заключении, если обнаруживаются в препарате. Кроме того, существует ряд опухолей ПЖ, например, переходно-клеточный, плоскоклеточный, базалоидный и аденокистозный раки, биологическое поведение и методы лечения которых существенно отличаются от типичного РПЖ, что делает точную диагностику типа опухоли крайне важной для определения тактики лечения больного.

Степень дифференцировки (степень злокачественности). Наиболее значимым предиктором прогрессирования РПЖ после РП является сумма Глисона, определенная в препарате после РП (табл. 3) . Система Глисона является методикой выбора при определении степени злокачественности опухоли, использовать термины “высокодифференцированный”, “умереннодифференцированный” и “низкодифференцированный” для определения степени злокачественности РПЖ не рекомендуется . Сумма Глисона состоит из двух слагаемых: первичного (наиболее распространенного) и вторичного (второй по распространенности) показателей Глисона (Gleason grade). Если в препарате не выявляется вторичный показатель Глисона, то для получения сумы Глисона первичный показатель Глисона удваивается. Первичный и вторичный показатели Глисона должны указываться в скобках после указания суммы Глисона (например: сумма Глисона 7 (3 + 4)). Для группировки суммы Глисона в категории с целью обобщения результатов лечения и т.д., рекомендуется следующая группировка (табл. 4): 2-5, 6, 7, 8-10, или 2-6, 7, 8-10.

Если в препарате после РП идентифицируется две или более отдельных опухоли, можно указывать суммы Глисона каждой опухоли либо должна быть указана сумма Глисона наиболее значительной опухоли. Например, если имеется большая опухоль в переходной зоне ПЖ с суммой Глисона 5 и отдельная меньшая опухоль в периферической зоне с суммой Глисона 7, то должны указываться обе суммы Глисона или по меньшей мере сумма Глисона последней опухоли, а не усредненное значение суммы Глисона.

Из-за большего количества опухоли в препарате после РП, доступной для исследования, (в отличие от биопсийного материала), часто возможна ситуация, когда в опухоли обнаруживается более двух показателей Глисона (Gleason grade), т.е. имеется третичный показатель Глисона. Поскольку оригинальная система Глисона учитывает только первичный и вторичный показатели Глисона, в подходе к оценке степени злокачественности при опухолях с третичным показателем Глисона имеются разногласия, несмотря на то, что наличие третичного показателя Глисона влияет на прогноз. Так, частота прогрессирования РПЖ с суммой Глисона 5-6 и третичным показателем 4 почти такая же, как и при опухолях с суммой Глисона 7. В свою очередь опухоли с суммой Глисона 7 и третичным показателем 5 ведут себя как опухоли с суммой Глисона 8. С другой стороны таких различий не наблюдается при РПЖ с суммой Глисона 8 и третичным показателем 5, по-видимому вследствие небольшого количества больных с такой патологией а также настолько неблагоприятного прогноза при РПЖ с суммой Глисона 8, что присутствие третичного показателя 5 существенно не может его ухудшить .

Другим дискутабельным вопросом при определении степени злокачественности является вопрос об определении суммы Глисона в опухолях, состоящих на 95% из одного типа по Глисону, в которых имеется только небольшое количество более низкодифференцированной опухоли. Например, опухоль ПЖ, содержащую > 95% опухолевой ткани с показателем Глисона 3 и < 5% с показателем 4, некоторые эксперты оценили бы как имеющую сумму Глисона 3 + 3 = 6, поскольку эти специалисты считают, что для учета показателя Глисона в сумме, участок опухоли с этим показателем должен занимать более 5% от всего объема опухоли. Другие морфологи при такой опухоли установили бы сумму Глисона 3 + 4 = 7, поскольку известно, что присутствие более низкодифференцированного компонента, даже если он занимает менее 5% от объема опухоли, имеет существенное негативное влияние на течение опухолевого процесса.

В дополнение к сумме Глисона могут использоваться другие системы определения степени злокачественности, например система ВОЗ или центра MD Anderson, однако для возможности сравнения клинических данных или результатов лечения необходимо, чтобы обязательно указывалась сумма Глисона . Если до операции больные получали гормональное лечение, то система Глисона а также системы ВОЗ и MD Anderson не могут применяться. В этих ситуациях патоморфологи должны указывать степень регрессии опухоли .

Степень местной распространенности. Эта категория включают распространение опухоли за пределы капсулы (рис. 2) и вовлечение семенных пузырьков. Проблемы в определении прорастания опухоли за пределы органа связаны с тем, что капсула ПЖ как анатомическая структура не всегда четко определяется. В некоторых участках по краю ПЖ может обнаруживаться слой фиброзной или фиброзно-мышечной ткани, хотя в других зонах по краю органа выявляются обычные железы ПЖ без четкого наличия капсулы. Из-за этого, термин “прорастание капсулы” (“capsular penetration”) был заменен на “экстрапростатическое распространение” (“extraprostatic extension”, EPE) . Экстрапростатическое распространение опухоли устанавливается в случае обнаружения контакта опухоли с жировой тканью. Также распространение РПЖ за пределы органа может быть установлено в случае вовлечения периневральных пространств сосудисто-нервного пучка, даже в отсутствие инвазии опухоли в перипростатическую жировую ткань.

Существуют трудности в оценке экстрапростатического распространения опухоли при наличии плотной десмопластической реакции перипростатической соединительной ткани в ответ на инвазию в нее РПЖ. Такая реакция часто наблюдается при проведении неоадъювантной гормонотерапии до операции. Из-за этого отличить распространение опухоли за пределы ПЖ от роста опухоли в пределах фиброзной ткани ПЖ может быть трудно. Для разрешения вопросов рекомендуется на малом увеличении микроскопа найти край ПЖ на соседнем участке, где нет опухоли, и проследить край железы до места предполагаемого прорастания капсулы. Распространение РПЖ за округлый контур ПЖ будет означать экстрапростатическое распространение.

В ряде участков, таких как шейка мочевого пузыря или передняя зона ПЖ, перипростатической жировой ткани или нет или ее мало. В этих зонах рекомендуется устанавливать наличие экстрапростатического распространения опухоли в случае распространения РПЖ за пределы границ нормальной железистой ПЖ. В области верхушки ПЖ, выявление опухоли среди поперечно-полосатых мышц не служит основанием к установлению экстрапростатического распространения РПЖ .

Степень распространения опухоли за пределы ПЖ может варьировать от наличия нескольких желез вне органа, до случаев с массивным распространением за капсулу. Величина экстрапростатического распространения имеет прогностическое значение. Существуют различные способы количественного определения экстрапростатического распространения опухоли. Если оно равняется или менее чем два поля зрения при большом (40×) увеличении микроскопа, то экстрапростатическое распространение считается “фокальным“ . Распространение за капсулу на протяжении более двух полей зрения при большом (40×) увеличении микроскопа считают “распространенным”.

Стадия РПЖ. В настоящее время для определения стадии РПЖ рекомендуется использовать классификацию TNM Международного Противоракового Союза (UICC) и Американского Объединенного Комитета по Раку (AJCC) в редакции 2002 г. Клиническая классификация (cTNM) используется при первичном обследовании больного до проведения лечения или если использование патологической классификации невозможно. Патологическая классификация TNM (pTNM) базируется на результатах макро- и микроскопического исследования. При ее использовании ставится префикс “p” Таким образом, для использования категории pT требуется удаление первичной опухоли или биопсия, позволяющая установить наивысшую категорию pT. Для использования символа pN необходимо удаление регионарных лимфоузлов, а pM подразумевает верификацию отдаленных метастазов.

Если перед стадированием использовалась предоперационная (неоадъювантная) терапия вне зависимости от типа (лучевая, химио-, гормонотерапия в отдельности и в комбинации), при оценке распространенности опухоли по системе TNM используется префикс “y”.

Позитивный хирургический край. У больных после РП с наличием позитивного хирургического края в препарате отмечается значительно более высокий риск прогрессирования рака по сравнению с пациентами с негативными краями . Описано две основные причины позитивного края (рис. 5):

— Неятрогенная причина: позитивный край отмечается из-за невозможности в ходе операции широкого иссечения экстрапростатического компонента опухоли ПЖ.

— Надрез капсулы (ятрогенная причина): причиной позитивного края является рассечение опухоли, находящейся в пределах предстательной железы (т.е. надреза капсулы). Такие случаи обозначаются как патологическая стадия T2X. Это значит, что хотя опухоль обнаруживается только в пределах органа, установить наличие распространения РПЖ за капсулу в зоне надреза капсулы невозможно, поскольку край РЖ остался в организме больного.

Хирургический край обозначается как “негативный”, если по окрашенному краю препарата опухоль не обнаруживается, и “позитивный”, если опухоль контактирует с окрашенным краем ПЖ. Наличие позитивного хирургического края не должно интерпретироваться как экстрапростатическое распространение опухоли. Необходимо помнить также о возможности ложно-положительных краев резекции из-за проникновения туши препарат по щелям или надрезам на поверхности ПЖ. В заключении необходимо указать локализацию позитивного края, а также его распространенность (т.е. число положительных блоков, линейный размер края в миллиметрах). Из-за частого обнаружения положительного края в области верхушки ПЖ, эту часть необходимо исследовать с особенным вниманием .

Основные расхождения между патоморфологами в определении позитивных краев могут происходить в двух ситуациях. Первая ситуация возникает, когда опухоль обнаруживается очень близко к краю, но полностью не касается окрашенного края ПЖ. Во втором случае ошибки могут возникать, если окраска края очень бледная.

Есть разногласия в определении категории T в ситуациях, когда в опухоль вовлекаются основание ПЖ или шейка мочевого пузыря при наличии положительных краев в этой зоне. Эта проблема возникает из-за того, что четкой границы между стромой основания ПЖ и мускулатурой шейки мочевого пузыря нет, часто железы вдаются и смешиваются с гладкими мышцами мочевого пузыря, поэтому очень сложно определить место перехода основания ПЖ в шейку мочевого пузыря . Ряд специалистов определяют микроскопическое вовлечение мышц шейки мочевого пузыря в препарате после РП как pT4 . Другие патоморфологи считают, что микроскопическое поражение гладких мышц шейки не должно рассматриваться как pT4, поскольку последнее должно относиться только к макроскопическому поражению шейки мочевого пузыря .

Для классификации остаточной опухоли в организме больного используется система R (табл. 5). Эта классификация может использоваться как хирургом для обозначения степени радикальности операции так и патоморфологом на основании исследования краев резекции. У больных с наличием определяемой опухоли по краю резекции при макро- или микроскопическом исследованиях могут использоваться символы R1 или R2.

Заключение патоморфолога должно отражать факт наличия нормальной ткани ПЖ по краю резекции органа. Это может помочь объяснить причину наличия определяемого уровня ПСА после РП. В таком случае определяемый уровень ПСА после операции не связан с рецидивом РПЖ или наличием остаточной опухоли, а вызван неполной резекции ткани ПЖ.

Объем РПЖ. Одним из наиболее противоречивых вопросов является измерение объема опухоли в препарате после РП. Это связано с дискутабельностью независимой прогностической значимости этого показателя. Тем не менее, имеется единственная ситуация, когда оценка объема опухоли важна для выяснения прогноза для больного. Поскольку с применением интенсивного скрининга возможно выявление т.н. “незначимых” РПЖ, что определяется объемом опухоли менее 0,5 см3, считается что прогноз при таких РПЖ весьма благоприятен, независимо от метода лечения. Таким образом, если патоморфолог указывает, что объем опухоли в препарате после РП менее 0,5 см3, то вероятность излечения в таком случае практически равна 100%.

В настоящее время не существует стандартного метода оценки объема опухоли. Наиболее точно объем определяется с использованием либо при помощи планиметрии либо с использованием наложения сетки на микропрепарат. Однако эти методы требуют затраты большого количества времени и сил, что делает их использование в данном случае неоправданным. В настоящее время рекомендуется, что необходимо по крайней мере оценить пропорцию (процент) поражения опухолью ткани ПЖ .

Сосудистая инвазия. По системе стадирования AJCC/UICC сосудистая инвазия (лимфатическая или венозная) не влияет на определение категории T. Таким образом, при обнаружении сосудистой инвазии, это должно помечаться отдельно. Поскольку наличие сосудистой инвазии встречается, как правило, при распространенных опухолях, независимое прогностическое значение этого показателя пока не точно не подтверждено .

Периневральная инвазия. Периневральная инвазия является одним из главных механизмов распространения опухоли за пределы ПЖ. Периневральная инвазия очень часто встречается в препаратах после РП, поэтому многие специалисты не считают это прогностическим параметром и не указывают это в заключении .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы приложено много усилий для улучшения и стандартизации патоморфологической оценки препарата после РП, что расширило возможности стандартной световой микроскопии в определении факторов прогноза у больных РПЖ. Сегодня на основании этой стандартной техники можно с большой долей вероятности предсказать течение опухолевого процесса у конкретного больного. Задачей белорусских патоморфологов на современном этапе является овладение многолетним мировым опытом, конечной целью которого служит улучшение результатов лечения больных РПЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Злокачественные новообразования в Беларуси 1996-2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.- Мн.: БелЦМТ, 2006.- 194 с.
2. Stamey T.A., Yemoto C.M., McNeal J.E., Sigal B.M., Johnstone I.M. Prostate cancer is highly predictable: a prognostic equation based on all morphological variables in radical prostatectomy specimens // J. Urol.- 2000.- Vol. 163.- P. 1155-1160.
3. Montironi R., van der Kwast T, Boccon-Gibod L., Bono A.V., Boccon-Gibod L. Handling and Pathology Reporting of Radical Prostatectomy Specimens // Eur. Urol.- 2003.- Vol. 44.- P. 626-636.
4. McNeal J.E. Origin and development of carcinoma in the prostate // Cancer.- 1969.- Vol. 23.- P. 24-34.
5. Bostwick D.G., Foster C.S., Algaba F., Hutter R.V.P., Montironi R., Mostofi F.K., et al. Prostate Tissue Factors. In: Murphy G, Denis L, Khoury S, Partin A, Denis L, editors. Prostate Cancer. Second International Consultation on Prostate Cancer, Co-Sponsored by WHO and UICC. London: Plymbridge Distributors Ltd.; 2000
6. Bostwick D.G., Grignon D.J., Hammond E.H., Amin M.B., Cohen M., Crawford D., et al. Prognostic factors in prostate cancer. College of American Pathologists consensus statement 1999 // Arch. Pathol. Lab. Med.- 2000.- Vol. 124.- P. 995-1000.
7. Littrup P.J., William C.R., Egglin T.K., Kane R.A. Determination of prostate volume with transrectal US for cancer screening. II. Accuracy of in vitro and in vivo techniques // Radiology.- 1991.- Vol. 179.- P. 49-53.
8. Mazzucchelli R., Santinelli A., Lopez-Beltran A., Scarpelli M., Montironi R. Evaluation of prognostic factors in radical prostatectomy specimens with cancer // Urol. Int.- 2002.- Vol. 68.- P. 209-215.
9. Hoedemaeker R.F., Ruijter E.T.G., Ruizeveld-de Winter J.A., van der Kaa C.A., The BIOMED II MPC study group, van der Kwast T.H. Processing radical prostatectomy specimens. A comprehensive and standardized protocol // J. Urol. Pathol.- 1998.- Vol. 9.- P. 211-222.
10. Ohori M., Scardino P.T., Lapin S.L., Seale-Hawkins C., Link J., Wheeler T.M. The mechanisms and prognostic significance of seminal vesicle involvement by prostate cancer // Am. J. Surg. Pathol.- 1993.- Vol. 17.- P. 1252-1261.
11. Stamey T.A., McNeal J.E., Freiha F.S., Redwine E. Morphometric and clinical studies on 68 consecutive radical prostatectomies // J. Urol.- 1988.- Vol. 139.- P. 1235-1241.
12. Desai A., Wu H., Dun L., Sesterhenn I.A., Mostofi F.K., McLeod D., et al. Complete embedding and close step-sectioning of radical prostatectomy specimens both increase detection of extra-prostatic extension, and correlate with increased disease-free survival by stage of prostate cancer patients // Prostate Cancer Prostatic Diseases.- 2002.- Vol. 5.- P. 212-218.
13. Bostwick D.G., Montironi R. Evaluating radical prostatectomy specimens: therapeutic and prognostic importance // Virchows Arch.- 1997.- Vol. 430.- P. 1-16.
14. Montironi R., Schulman C.C. Pathological changes in prostate lesions after androgen manipulation // J. Clin. Pathol.- 1998.- Vol. 51.- P. 5-12.
15. Srigley J.R., Amin M.B., Humphrey P.A. Prostate gland: surgical pathology cancer case summary, background documentation and explanatory notes. College of American Pathologists approved. ftp://ftp.cap.org/cancerprotocols/prostate05p.doc.
16. Gleason D.R., Mellinger G.T., The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group. Prediction of prognosis for prostate adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging // J. Urol.- 1974.- Vol. 111.- P. 58-64.
17. Gleason D.F. Histologic grading of prostate cancer: a perspective // Hum. Pathol.- 1992.- Vol. 23.- P. 273-279.
18. Bostwick D.G. Gleason grading of prostatic needle biopsies: Correlation with grade in 316 matched prostatectomies // Am. J. Surg. Pathol.- 1994.- Vol. 18.- P. 796-803.
19. Partin A.W., Kattan M.W., Subong E.N.P., et al. Combination of prostatespecific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer: a multi-institutional update // JAMA.- 1997.- Vol. 277.- P. 1445-1451.
20. Vis A.N., Hoedemaeker R.F., van der Kwast T.H., Schroder F.H. Defining the window of opportunity in screening for prostate cancer: validation of a predictive tumor classification model // Prostate.- 2001.- Vol. 46.- P. 154-162.
21. Montironi R., Bartels P.H., Thompson D., et al. Androgen-deprived prostate adenocarcinoma: evaluation of treatment-related changes versus no distinctive treatment effect with a Bayesian belief network // Eur. Urol.- 1996.- Vol. 30.- P. 307-315.
22. Grignon D.J., Sakr W.A. Pathologic staging of prostate carcinoma. What are the issues // Cancer.- 1996.- Vol. 78.- P. 337-340.
23. Sobin L.H., Wittekind C., editors. TNM Classification of Malignant Tumours: International Union Against Cancer. 6th ed. New York: Wiley-Liss; 2002.
24. Sakr W.A., Wheeler T.M., Blute M., et al. Staging and reporting of prostate cancer; sampling of the radical prostatectomy specimen // Cancer.- 1996.- Vol. 78.- P. 366-369.
25. Epstein J.I. The evaluation of radical prostatectomy specimens: therapeutic and prognostic implications // Pathol. Annu.- 1991.- Vol. 26.- P. 159-210.
26. Hoedemaeker R.F., Vis A.N., van der Kwast T.H. Staging prostate cancer // Microsc. Res. Technique.- 2000.- Vol. 51.- P. 423-429.
27. True L.D. Surgical pathology examination of the prostate gland. Practice survey by American Society of Clinical Pathologists // Am. J. Clin. Pathol.- 1994.- Vol. 102.- P. 572-579.

Табл. 1. Распределение факторов прогноза в зависимости от их значимости (в соответствии с консенсусом Коллегии Американских Патологов 1999 г. ).

Категория 1. Факторы с доказанной прогностической значимостью, учитываемые при лечении больных:

Уровень ПСА до и после операции

Степень гистологической злокачественности (по Gleason)

Стадия по системе TNM

Состояние хирургических краев резекции

Категория 2. Факторы, изученные биологически и клинически но их важность не подтверждена в хорошо спланированных исследованиях:

Объем опухоли в препарате игольной биопсии ПЖ (рекомендован)

Объем опухоли в препарате после РП (рекомендован)

Гистологический тип

Плоидность ДНК

Категория 3. Остальные факторы, изученные недостаточно для демонстрации их прогностического значения:

Периневральная инвазия

Микрососудистая плотность (ангиогенез)

Округлость ядер, форма хроматина, др. кариометрические показатели

Маркеры пролиферации

Нейроэндокринная дифференцировка

Производные ПСА

Остальные факторы (онкогены, генны-опухолевые супрессоры, гены апоптоза и др.)

Табл. 2. Гистологическая классификация опухолей ПЖ

1. Аденокарцинома (типичная, не обозначенная иначе)

2. Отдельные варианты аденокарциномы и другие раки:

Аденокарцинома простатических протоков

Муцинозная (коллоидная) аденокарцинома

Перстневидно-клеточный рак

Аденосквамозный рак

Плоскоклеточный рак

Базалоидный и аденокистозный рак

Переходно-клеточный рак

Мелкоклеточный рак

Саркоматоидный рак

Лимфоэпителиальный рак

Недифференцированный рак, не указанный иначе

Табл. 3. Степени злокачественности по Глиссону (Gleason grade) .

Табл. 4. Группировка сумм Глисона по прогностическим категориям .

Табл. 5. Классификация резидуальной (остаточной) опухоли

Рис. 1. Динамика частоты выполнения РП в ГУ “НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова

Рис. 3. Методика обработки и нарезки препарата после РП

Периваскулярные опухоли собак относят к группе сарком мягких тканей и терапевтический (а точнее - хирургический) подход к ним ничем не отличается от других сарком этой группы. Этого в принципе было бы достаточно, чтобы жить и не тужить, но мне же не терпится копнуть чуть глубже. ;)

(очаровательная картинка с retinalphysician.com)

Сосудистая стенка в самом своем тонком сегменте, капиллярном русле, состоит из трех основных компонентов: эндотелиоцита, базальной мембраны и перицита. По мере повышения калибра сосуда перициты сменяются миоперицитами в артериолах и венулах, затем в гладкомышечные клетки крупных сосудов. Перициты экспрессируют виментин и СМА, миоперициты добавляют к своему арсеналу десмин и кальпонин, гладкомышечные клетки - smoothelin и h-CD.

Периваскулярные опухоли могут возникнуть в принципе везде, где есть сосуды со стенками, но у собак особенно часто возникают в областях, где капиллярное русло испытывает высокие нагрузки давлением, в частности, в дистальных отделах конечностей.

Цитологически довольно долгое время было принято называть все периваскулярные опухоли гемангиоперицитомами (пруф), но исседования Avallone с соавторами показали, что цитология, хотя и достаточно специфична для диагностики периваскулярных опухолей как группы, не дает никакой информации о конкретном виде. А гистологически, с подтверждением ИГХ, было показано, что в этой группе (при абсолютно аналогичной цитологической картине), помимо гемангиоперицитом, представлены миоперицитомы, ангиолейомиосаркомы и гладкомышечные миомы, причем последние встречаются куда чаще собственно гемангиоперицитом.

Так что, дорогие мои цитологи, корректнее в заключении писать именно о периваскулярной опухоли, а не гемангиоперицитоме. Да-да, тоже была грешна...

Цитологически они имеют очень характерный вид. Во-первых, в отличие от многих СМТ, они дают препарат высокой клеточности, часто попадают даже в игольные биопсии в виде крупных скоплений, при удачном для цитолога стечении обстоятельств - даже вместе с капиллярами, вокруг которых формируют очень специфичные завихрения. Анизоцитоз и анизокариоз не слишком выражены, что коррелирует с низкой биологической агрессивностью. Достаточно заметной особенностью является почти идеально круглая форма ядра при остальных признаках "веретеноклеточной" опухоли.

Матрикс периваскулярные опухоли производят очень скудный, фибриллярный. Иногда могут не производить его вообще. В цитоплазме клеток иногда наблюдаются множественные точечные вакуоли.

Самой, пожалуй, яркой особенностью периваскулярных опухолей является формирование многоядерных клеток. Ядра при этом стараются располагаться как можно дальше друг от друга. Когда их два, клетка начинает напоминать голову насекомого, а когда их много - вкупе с цитоплазматическими отростками клетка смотрится как корона с крупными драгоценными камнями в зубцах, в результате чего такие образования получили название венечных клеток (crown cells).

Зачем же нам как практикам вообще выделять периваскулярные опухоли в плеяде других СМТ? Прежде всего ввиду того, что при прочих равных условиях периваскулярные опухоли ведут себя менее агрессивно. Так, отдаленные метастазы обнаруживались, по данным той же группы Avallone, в 2% случаев (в сравнении со средним показателем 20% по всем - это в 10 раз реже!). Степень дифференцировки по Kuntz, использующаяся в диагностике СМТ, в равной степени применима и для периваскулярных опухолей, но редкие из них получат степень 2, не говоря уже о 3. Кроме того, гистологическая степень дифференцировки хорошо коррелирует с вероятностью отдаленного метастазирования, но не с местной инвазивностью и вероятностью рецидива. Поэтому, как и для всех СМТ, едва ли не более важное значение приобретает гистологическая оценка радикальности удаления.

Интересно, что перивскулярные опухоли именно в дистальных отделах конечностей проявляют экспансивный характер роста, и если при первом удалении границы чисты, то вероятность рецидива очень низка. Во всех остальных локализациях прогноз зависит от характера распространения и наличия/отсутствия инфильтрации мышц. При инфильтративном росте и наличии инвазии в перимизий вероятность местного рецидива очень высока, и этот единственный вариант периваскулярных сарком был замечен в выращивании отдаленных метастазов. Не-акральные опухоли (то есть, не на дистальных отделах конечностей) часто имеют микросателлитные узелки в окружающих тканях, соответственно, требуя ответственного подхода к соблюдению границ.

Кратко поговорим о причинах и механизмах некоторых из этих нарушений.

Нарушения всасывания. Условие, обеспечивающее нормальное всасывание жира, - его эмульгирование, расщепление на глицерин и жирные кислоты и образование соединений с желчными кислотами (раздел физиологии).

Понятно, что недостаток липазы, который возникает при заболеваниях поджелудочной железы, а также дефицит желчных кислот (обтурационная желтуха, цирроз) сопровождаются нарушением всасывания жира. В этом случае содержание жира в кале резко увеличивается, наблюдается стеаторея. Стеаторея может возникать и при использовании некоторых антибиотиков (неомицинового и тетрациклинового ряда), которые подавляют липолиз.

Всасывание будет нарушено при избытке в пище кальция и магния - так как при этом образуются нерастворимые в воде соли жирных кислот (мыла), которые выводятся через кишечник.

Процесс всасывания жиров страдает при нарушении фосфорилирования (при отравлении ядами) и при недостаточности коркового вещества надпочечников.

Процесс всасывания жиров тормозится при поражении эпителия тонких кишок инфекционными и токсическими агентами, при авитаминозах А и В.

В нормальных условиях через кишечник, потовые и сальные железы из организма выводится около 5 % поступившего жира, остальное усваивается.

Нарушения транспорта жира . Ресинтезированные в кишечной стенке жиры поступают в лимфатическую систему, затем в плечеголовные вены и циркулируют в крови в виде хиломикронов (содержат
1 % белков и 99 % липидов). Первым органом, в котором хиломикроны задерживаются, являются легкие. Они обладают свойством регулировать поступление жира в артериальную кровь. Если вентиляционная функция легких ограничена (эмфизема, пневмоторакс и др.), жиры задерживаются в них. Увеличение дыхательной активности и интенсификация кровообращения в органе (например у профессиональных певцов) приводят к большему поступлению липидов в артериальную кровь и отложению их в жировой ткани. Часть хиломикронов в крови расщепляется липопротеидной липазой, которая локализуется в эндотелии сосудов и выходит в кровь под влиянием гепарина. Образующиеся при этом неэстерифицированные жирные кислоты адсорбируются на альбумине и бета-липопротеидах и транспортируются в органы и ткани. В печени часть НЭЖК ресинтезируется в триглицериды, а часть используется как источник энергии. Жиры транспортируются кровью не только от кишок к органам и тканям, но и от жировой ткани к печени и другим органам.

Жировая инфильтрация и дистрофия. Поступающие в ткани жиры подвергаются окислению или депонируются. Если накапливание их происходит вне клеток жировой ткани, то говорят о жировой инфильтрации. Сочетание инфильтрации с нарушением структуры протоплазмы жировых клеток определяется как жировая дистрофия.

Причиной жировой инфильтрации обычно является снижение активности гидролитических или окислительных ферментов (при отравлениях, эндотоксикозах, инфекциях). Чаще всего жировая инфильтрация наблюдается в печени. При этом причинами жирового перерождения печени могут выступать: усиленный печеночный липогенез; угнетение процессов окисления жирных кислот; повышенный липолиз жировой ткани; замедление выделения липопротеинов очень низкой и низкой плотности. Продукция липопротеидов очень низкой плотности в печени требует сочетания процессов липидного и белкового синтеза. Поэтому нарушение любого из этих процессов приводит к аккумуляции жира в печени.

В патогенезе жировой инфильтрации большое значение имеет нарушение образования фосфолипидов. Достаточное содержание их в печени обеспечивает тонкое диспергирование жира и возможность удаления его из печени. Кроме того, фосфолипиды входят в состав бета-липопротеинов и облегчают их выход из печени.

Одним из показателей нарушения жирового обмена является гиперлипемия (норма 3,5–8 г/л).

Гиперлипемия может быть алиментарной или пищевой (через 2 часа после нагрузки жиром, пик - через 4–6 часов, через 9 часов содержание жира возвращается к норме), транспортной (при перемещении жира из депо в печень: при гиперкатехоламинемии, увеличении выделения тироксина и АКТГ, сахарном диабете), ретенционной (вследствие задержки жира в крови, например, при нефротическом синдроме, постгеморрагической анемии и т.д.).

Одним из наиболее важных нарушений промежуточного обмена жира является усиление кетогенеза. Вы знаете, что образующиеся в процессе бета-окисления жирных кислот кетоновые тела служат важнейшими компонентами системы обеспечения организма энергией, конкурируя в этом отношении с глюкозой. При невозможности использовать последнюю в качестве источника энергии в организме усиливаются липолиз и кетогенез. Непродолжительный и слабовыраженный кетоз может наблюдаться и при физиологических условиях (физическая и эмоциональная нагрузка, поздние сроки беременности). При патологическом кетозе производство кетоновых тел превышает утилизацию (в норме кетоновых тел в крови до 1,7 ммоль/л). Обычно это бывает при усилении липолиза в жировой ткани, когда печень не использует всех жирных кислот для синтеза триглицеридов и часть их включается в процесс окисления и кетогенеза (с конкретными проявлениями этого процесса вы будете сталкиваться при дальнейшем изучении дисциплины).

Нарушение обмена жира в жировой ткани . Жировая ткань характеризуется интенсивным метаболизмом, обильным кровоснабжением и является своего рода саморегулирующимся энергетическим аккумулятором. Накопление энергии в виде нейтральных жиров происходит в ней после каждого приема пищи, а мобилизация энергии - в любое время под влиянием импульсов, освобождающих жирные кислоты. Липолиз активируется адреналином, кортикотропином и глюкагоном. Жиромобилизующим эффектом обладают СТГ,ТТГ и тироксин.

Существенна и роль ЦНС в регуляции жирового обмена. Доказано, что длительное эмоциональное напряжение приводит к мобилизации жира из жировых депо и похуданию. Таков же эффект активации симпатической нервной системы. Активация парасимпатических нервов, напротив, сопровождается усиленным отложением жира.

Если в течение длительного времени накопление жира в жировой ткани превышает расход энергии - развивается ожирение.

За последние 20 лет число людей с ожирением в развитых странах возросло более чем на 50 %. При этом на 98 % увеличилось число людей, страдающих сверхожирением (морбидным ожирением, при котором масса тела превышает норму более чем на 45 кг).

Ожирение рассматривают как патологическое состояние, которое характеризует аномальное увеличение массы тела за счет избыточного отложения жира в жировой ткани. Оно является следствием расстройств гомеостаза энергетического обмена. Среди взрослого населения экономически развитых стран у 30–60 % масса тела превышает норму на 20 % и более. Ожирение чаще встречается у женщин и в возрастных группах старше 50 лет. Критерием нормальной массы тела или ее патологических сдвигов выступает так называемый индекс массы тела - отношение массы тела к росту тела в квадрате. Нормальным считается индекс массы около 21 кг/м2 (18,5–24,9).

Часто для расчета должной массы тела используют показатель Брока - рост в сантиметрах минус 100 равен нормальному весу обследуемого в килограммах. Этим показателем пользуются в пределах роста 155–165 см. При росте 165–175 вес умножают на 1,05, при росте 176–186 - на 1,1. Степень ожирения рассчитывают как отношение должной к измеренной массе и умноженной на 100 %: 1-я степень -15–
29 %; 2-я - 30–49 %; 3-я - 50–99 %; 4-я - 100 % и выше.

Большую роль в генезе ожирения играет наследственный фактор. Известно, что у родителей с излишней массой тела часто рождаются дети, которые потом страдают от ожирения. Тем не менее ожирение - это не жестко детерминированный фенотипический признак. Доказано, что избыточное питание в первые три месяца жизни через усиление дифференциации адипобластов до адипоцитов вызывает ожирение, от которого человек страдает на всех этапах онтогенеза.

Рациональное питание и двигательный режим могут предотвратить реализацию наследственной предрасположенности к ожирению.

Ниже приведена существующая классификация видов ожирения (П.Ф. Литвицкий, 2002) и степеней ожирения с учетом индекса массы тела.

Виды ожирения. ИМТ - индекс массы тела. N инд. 18,5–24,9.

<Таблица название>Степени ожирения

При андроидном типе, более частом у мужчин, жир аккумулируется в основном в жировых клетках туловища (жировые подушки в области живота, в подмышечной области и т.д.) и сальника (висцеральные адипоциты). У женщин с андроидным типом ожирения существует прямая связь между массой тела и концентрацией андрогенов в крови. Показатель накопления жира в адипоцитах туловища и висцеральных жировых клетках - это отношение длины окружности талии к длине окружности нижней конечности в области верхней трети бедра. Об андроидном ожирении свидетельствует рост этого отношения. Увеличение его находится также в прямой связи с вероятностью таких заболеваний и патологических состояний, как сахарный диабет, гиперлипидемии, первичная артериальная гипертензия.

При гиноидном ожирении (чаще свойственно женщинам) жир откладывается в нижней части живота и на бедрах. При этом типе ожирения риск атеросклероза меньше, чем при андроидном.

Не все виды ожирения одинаково опасны. При периферическом ожирении с накоплением жира в глютеофеморальной зоне и нижней части живота риск ИБС, гипертонической болезни, неинсулинзависимого сахарного диабета такой же, как и у представителей основной популяции, не страдающих от ожирения. При аккумуляции жира в верхней части тела, под кожей живота и его органах (центральное, висцеральное ожирение) патологически увеличенная масса тела представляет собой фактор риска перечисленных заболеваний. Висцеральное ожирение представляет сосбой фактор риска наиболее частых болезней человека. Висцеральная жировая ткань через портальную систему находится как бы в прямом соединении с печенью. Мобилизация свободных жирных кислот при патогенном стрессе происходит в основном через липолиз в висцеральных адипоцитах. Это патогенно действует на печень. Возникают гипергликемия, дислипидемия и гиперинсулинемия.

Поступление в организм пищи (веществ, подвергающихся дальнейшей утилизации) происходит при регулирующем влиянии центральных вегетативных центров. Для регуляции массы и состава потребляемой пищи в центры по афферентным путям поступает информация о состоянии обмена веществ и изменениях внешней среды. Действие некоторых эндогенных раздражителей (гипогликемии и др.) через возбуждение соответствующих центров усиливает прием пищи. Побуждает к приему пищи и действие ряда экзогенных раздражителей: снижение температуры окружающей среды, запах пищи, вид сервированного стола.

Опухолевое повреждение вентромедиального гипоталамуса ведет к развитию синдрома гипоталамического ожирения. Он характеризуется: усиленным потреблением пищи, ростом секреции инсулина, снижением двигательной активности, эмоциональной неустойчивостью.

Экспериментальная деструкция нейронов гипоталамуса, локализованных латеральнее его вентромедиального ядра, приводит к противоположному результату. Животные временно прекращают есть, и у них снижается масса тела.

Вы знаете, что гипоталамус находится в основном под постоянным контролем симпатической части вегетативной нервной системы. Симпатические волокна пронизывают гипоталамус почти во всех направлениях. Введение альфа-адреномиметиков в гипоталамус повышает интенсивность поиска и потребления пищи экспериментальными животными, а инъекция бета-адреномиметиков прекращает потребление пищи и вызывает поведенческий эквивалент насыщения. В связи с этим выделяют альфа-адренергический центр голода и бета-адренергический центр насыщения.

Ожирение может быть результатом расстройств нейроэндокринной регуляции. Экспериментами (Coleman) установлено, что мутация гена ожирения обусловливает дефицит фактора анорексии, циркулирующего с кровью. В дальнейшем было установлено, что этот ген кодирует полипептидный гормон, названный лептином. Лептин синтезируется в жировых клетках и секретируется в кровь. Содержание лептина в организме представляет собой прямую функцию общей массы жировых запасов организма. Лептин - это гуморальный переносчик обратной афферентации в системе удержания массы жира в организме на одном уровне. Ожирение может быть следствием или дефицита экспрессии гена лептина, или резистентности лептина (недостаточной реакции клеток-мишеней). Секреция лептина угнетается не только в ответ на рост массы жира в организме, но и в ответ на снижение поступления в организм экзогенных нутриентов. Лептин проникает в мозг через эндотелий ГЭБ. Считается, что лептин угнетает транссинаптическую передачу, связанную с действием нейропептида Y. Действие нейропептида Y в области паравентрикулярного ядра увеличивает потребление пищи и угнетает эфферентацию из высших симпатических центров на периферию, тем самым снижается потребление свободной энергии организмом, что вместе с ростом поступления во внутреннюю среду нутриентов вызывает накопление жира.

Наиболее частое из нарушений эндокринной регуляции обмена веществ у больных с ожирением - это повышенная активность в крови инсулина - гиперинсулинемия (в основе лежит избыточное поступление с пищей нутриентов). Чем больше ожирение, тем больше концентрация инсулина в крови утром и натощак. Гиперинсулинемия у больных с ожирением приводит обычно к большей суммарной длительности действия гипогликемии как внутреннего стимула к потреблению пищи.

Гиперинсулинемия вызывает резистентность клеток к эффекту инсулина на рецепторном и пострецепторном уровнях. Кроме того, гиперинсулинемия связана с гиперплазией инсулинобразующих клеток островков Лангерганса, которая на определенном этапе своего развития может обусловить недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

Кроме того, гиперинсулинемия повышает утилизацию аминокислот для белкового синтеза. Это, в частности, вызывает гиперплазию гладкомышечных элементов стенки сосудов сопротивления. В результате их просвет сужается, ОПСС растет и возникает артериальная гипертензия. Избыточное потребление нутриентов активирует симпатический отдел нервной системы и повышает секрецию щитовидной железой ее гормонов, что вызывает рост потребления кислорода организмом. Вслед за этим растет МОК, что также способствует развитию артериальной гипертензии.

Гиперлипидемия и накопление триглицеридов в жировой ткани требуют повышения интенсивности обмена холестерина. В результате растет экскреция холестерина с желчью, следовательно - создаются условия для образования камней в просвете желчного пузыря.

Гиперлипидемии. Гиперлипидемия и гиперлипопротеинемия - патологическое состояние предболезни или заболевание, связанное с ростом содержания в плазме крови свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина, хиломикронов и липопротеинов.

Вы уже, наверное, знаете, что существует прямая связь между концентрацией липидов в плазме крови и вероятностью атеросклероза как причины ишемической болезни сердца.

В зависимости от того, в какой степени концентрация тех или иных липопротеинов способна обусловить возникновение атеросклероза, их подразделяют на атерогенные и неатерогенные (и даже антиатерогенные) .

В клинике выделяют пять типов гиперлипидемий (В.Ю. Шанин, 1998).

Семейная гиперлипидемия первого типа - врожденное нарушение липидного обмена, обусловленное недостаточным расщеплением хиломикронов и ЛПОНП вследствие низкой активности катализатора их гидролиза (липопротеинлипазы) или недостатка активатора этого фермента. Поскольку в этом случае в плазме растет концентрация неатерогенных липопротеинов очень низкой плотности и хиломикронов, то атеросклероз у таких больных обычно не развивается.

Гиперлипидемия второго типа - наследственное нарушение, при котором у родственников или членов одной семьи выявляют патологически высокое содержание холестерина в крови (семейная гиперхолестеринемия). Для таких больных характерно раннее и быстрое развитие атеросклероза, ИБС и инфаркта миокарда которые служат причиной внезапной смерти в возрасте от 20 до 50 лет. Ведущим звеном патогенеза гиперхолестеринемии и высокого содержания в плазме атерогенных ЛПНП при гиперлипидемии этого типа является или полное отсутствие рецепторов к ЛПНП на наружной клеточной поверхности, или нарушения их строения и функции вследствие мутации определенных генов.

Гиперлипидемия третьего типа - это наследуемая недостаточность катаболизма атерогенных липопротеинов промежуточной плотности. Этот вариант гиперлипидемии характеризуют ускоренное развитие атеросклероза, частая тромбоэмболия из системы венечной артерии, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз и сильно выраженный ксантоматоз.

Гиперлипидемия четвертого типа - это наследуемое нарушение липидного обмена, характеризующееся ростом содержания в плазме крови триглицеридов и ЛПОНП.

Наследуются вышеперечисленные варианты гиперлипидемий по аутосомно-доминантному типу.

Гиперлипидемия пятого типа - это полиэтиологичное нарушение липидного обмена, из-за которого у части больных возникают ксантоматоз и панкреатит как следствие очень высоких концентраций в плазме крови ЛПОНП и хиломикронов.

Атеросклероз. В основе этиопатогенеза данной патологии (и как ее следствия - ИБС) лежит липидная гипотеза.

Она основана на таких фактах:

1) атеросклеротическая бляшка содержит липиды, поступающие в нее прямо из липопротеинов плазмы крови;

2) атеросклеротические поражения сосудов воспроизводятся в эксперименте при кормлении животных пищей с высоким содержанием холестерина;

3) гиперлипидемию всегда выявляют у больных с диагнозом атеросклероз;

4) установлена паралель между высоким риском возникновения ИБС и ростом в плазме крови концентрации ЛПНП и снижении в ней содержания ЛПВП.

По современным представлениям, атеросклероз - это отложение в интиме сосудов атерогенных липопротеинов низкой плотности вследствие взаимодействия гладкомышечных клеток стенок сосудов с атерогенными липопротеинами при их высокой концентрации в циркулирующей крови.

При гистологическом исследовании пораженных атеросклерозом участках сосудистой стенки выявляют характерное патологическое образование - атеросклеротическую бляшку . Ее формируют липиды, лейкоциты, гладкомышечные клетки и межклеточное вещество интимы артерий.

До сих пор у части врачей бытует представление, связывающее атеросклероз с пропитыванием холестерином сосудистой стенки, что не совсем правильно. Холестерин и триглицериды переносятся во внеклеточном пространстве липопротеинами. К атеросклерозу ведет не гиперхолестеринемия, а аккумуляция в сосудистой стенке определенных липопротеинов. Поэтому одни из них считают атерогенными, а другие неатерогенными.

Под атерогенными нужно понимать липопротеины, которые проникают в сосудистую стенку, где происходит их эндоцитоз макрофагами, которые в результате эндоцитоза превращаются в пенистые клетки . В последующие стадии патологического процесса происходит отложение аморфного холестерина и его кристаллов в межклеточных пространствах сосудистой стенки, т. е. вне пенистых клеток.

Установлено, что поверхность макрофагов содержит рецепторы к окисленным липопротеинам низкой плотности («рецепторы-мусорщики»). Мусорщиками эти рецепторы называют потому, что они обладают высоким сродством к «мусору» в виде окисленных ЛПНП. Предполагают, что активация мононуклеаров осуществляется как раз через связывание этих рецепторов окисленными атерогенными липопротеинами.

Начальным этапом патогенеза атеросклероза является адгезия моноцита циркулирующей крови к эндотелиальным клеткам, с их последующей миграцией в интиму. При этом индукторы атеросклероза, окисленные ЛПНП, воздействуя на лейкоциты циркулирующей крови и эндотелиальные клетки, вызывают экспрессию на их поверхности адгезивных молекул (ЭЛАМ).

Итак, адгезия лейкоцитов к сосудистой стенке служит первым этапом их проникновения в интиму. Там активированные лейкоциты (моноциты) секретируют ряд активаторов эндотелия и хемоаттрактантов, стимулирующих дальнейшую инфильтрацию очага атеросклеротического повреждения моноцитами и лимфоцитами (наличие в патогенных реакциях лимфоцитов указывает на участие в развитии атеросклероза иммунопатологической реакции).

Кроме того, пенистые клетки высвобождают ряд цитокинов, чье действие вызывает пролиферацию клеточных элементов, и в особенности миоцитов гладкомышечных элементов сосудистой стенки. Еще цитокины активированных макрофагов активируют эндотелиоциты, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала. Цитокины пенистых клеток активируют также и нейтрофилы циркулирующей крови, что вызывает воспаление с полиморфонуклеарами в качестве его клеточных эффекторов. В результате в составе атеросклеротической бляшки находят пролиферирующие миоциты сосудистой стенки, агрегаты активированных тромбоцитов, других форменных элементов крови, активированные нейтрофилы и нити фибрина. Все это характеризует атеросклеротическую бляшку как очаг воспаления и локус тромбоза.

Таким образом, атеросклероз во многом представляет собой хроническое воспаление сосудистой стенки, протекающее с преобладанием пролиферативного компонента, основными клеточными эффекторами которого являются моноциты циркулирующей крови, мононуклеарные фагоциты субинтимального слоя, гладкомышечные сосудистые клетки, активированные атерогенными липопротеинами или в результате межклеточных взаимодействий (В.Ю. Шанин, 1998).

Указанная роль макрофагов, окисленных липопротеинов, является определяющей в индукции атеросклероза. В дальнейшем процесс образования атеросклеротической бляшки теряет связь с этими этиологическими факторами. Далее через патогенные межклеточные взаимодействия происходит эндогенизация процесса.

В последнее десятилетие появляется все больше данных, свидетельствующих о генетической обусловленности высокой концентрации в крови ЛПНП и атеросклероза. В частности, обследование более 500 больных, выживших после инфаркта миокарда, показало, что в половине случаев выявлялись семейная гиперхолестеринемия, семейная гиперлипидемия и комбинированные гиперлипидемии. Было установлено, что эти расстройства липидного обмена являлись фенотипическими признаками, детерминированными одним геном.

В нормальных условиях взаимодействие молекулярного комплекса холестерин-ЛПНП и ЛПНП-рецептора на поверхности клеток ведет к пиноцитозу молекулярного комплекса. Далее комплекс инкорпорируется в лизосомы, где и происходит высвобождение свободного холестерина. Рост концентрации свободного холестерина в клетке снижает активность ключевого фермента внутриклеточного синтеза холестерина (гидроксиметилглютарил-коэнзим А-редуктазы).

Наследуемая недостаточность ЛПНП-рецепторов ведет к снижению пиноцитоза комплекса холестерин-ЛПНП и к падению концентрации свободного холестерина в клетках. Вследствие этого в клетках повышается активность ключевого фермента синтеза холестерина. Последствие - интенсивное образование холестерина клетками, его высвобождение во внеклеточное пространство и рост в нем содержания атерогенных липопротеинов переносчиков холестерина. Отсюда понятно, что гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз не через пропитывание стенки сосудов холестерином, а через повышение интенсивности образования (печенью) и высвобождения в кровь атерогенных липопротеинов.

Гиперхолестеринемия алиментарного генеза также повышает риск атеросклероза через увеличение в крови концентрации ЛПНП и других атерогенных липопротеинов, переносящих холестерин во внеклеточном пространстве. Рост концентрации ЛПНП повышает массу циркулирующих с кровью продуктов их окисления, вступающих во взаимодействие с рецепторами-мусорщиками наружных клеточных мембран макрофагов, т. е. повышает вероятность реализации инициирующего момента атеросклероза.

Глава 14
НАРУШЕНИЯ КИСЛОТНО-ОСНОВНОГО СОСТОЯНИЯ

Вам уже известно, что одним из важнейших условий сохранения гомеостаза организма является поддержание в его жидких средах кислотно-основного состояния (баланса, равновесия), т.е. соотношения между активными массами водородных и гидроксильных ионов в относительно узких пределах колебаний. Несмотря на ежедневное образование в тканевых жидкостях около 20 000 ммолей угольной и 80 ммолей сильных кислот, концентрация свободных ионов водорода находится в узком диапазоне. Напомню, что в норме pH внеклеточной жидкости составляет 7,35–7,45 (45–35 нмоль). Определить точно pH во внутриклеточных жидкостях невозможно. Концентрация ионов водорода внутри клетки очень неоднородна. Она различна даже в органеллах одной клетки. По данным большинства исследователей, pH внутриклеточной жидкости в среднем составляет 6,9.

Изменения активной реакции среды неизбежно ведут к нарушению физиологических процессов, а при сдвигах за известные пределы - к гибели организма. Сдвиг pH крови на 0,1 вызывает выраженные нарушения функции дыхательной, сердечно-сосудистой и других систем организма; снижение pH на 0,3 может привести к развитию ацидотической комы, а сдвиг на 0,4 и более несовместим с жизнью.

Как вы знаете, постоянство кислотно-основного состояния КОС организма обеспечивается довольно мощными гомеостатическими механизмами. С одной стороны, они представлены относительно автономными физико-химическими процессами и реакциями, протекающими в жидких средах и клетках организма (работа буферных систем), а с другой - физиологическими процессами в легких, почках, печени, желудочно-кишечном тракте и других тканях.

Так называемые буферные системы включают: бикарбонатную, фосфатную, белковую и гемоглобиновую. Подробно вновь останавливаться на механизмах действия буферных систем и роли внутренних органов в поддержании КОС не представляется возможным, так как это материал курса физиологии и экспериментальной патофизиологии. Остановимся лишь кратко на бикарбонатном буфере. Он представляет собой типичную буферную систему, образованную слабой кислотой (Н2СО3) и щелочной солью этой кислоты NaHCO3, получающейся при ее реагировании с сильным основанием. Подобно другим буферам, данная система препятствует изменениям рН при внесении в нее сильных кислот или оснований вследствие их превращения в соответствующие слабые кислоты или основания. Подчеркну, что буферная емкость бикарбонатного буфера составляет всего около 9 % от общей буферной емкости крови, но тем не менее она считается самой важной буферной системой крови. Это обусловлено, во-первых, ее весьма высокой чувствительностью к агрессии кислот и щелочей. Нет ни одного расстройства КОС, развивающегося без изменений бикарбонатного буфера; и, во-вторых, ее тесной взаимосвязью с другими буферными системами и практически со всеми физиологическими процессами, участвующими в поддержании КОС. Таким образом, бикарбонатный буфер является, по сути, своеобразным индикатором КОС, а определение его компонентов составляет основу диагностики нарушений КОС.

Типовые нарушения кос и их классификация

Нарушения КОС могут быть экзогенного и эндогенного происхождения. Эндогенные расстройства имеют гораздо более важное значение, так как патологические процессы, ведущие к их развитию, как правило, в существенной степени повреждают и регуляторные механизмы поддержания КОС.

Выделяют две формы расстройств КОС - ацидоз и алкалоз. Ацидозом называют такое нарушение КОС, при котором в крови наблюдается относительный или абсолютный избыток кислот. Алкалозом следует называть такое нарушение КОС, которое характеризуется абсолютным или относительным увеличением количества оснований в крови.

По степени компенсации все ацидозы и алкалозы подразделяют на компенсированные и некомпенсированные. Компенсированными называют такие нарушения КОС, при которых изменяются абсолютные количества Н2СО3 и NаНСО3, но соотношение Н2СО3/ NаНСО3остается в нормальных пределах (20:1 или близко к этому). При сохранении указанного отношения рН крови существенно не изменяется, что является показателем состояния компенсации ацидоза или алкалоза.

Соответственно некомпенсированными ацидозами и алкалозами называют такие состояния, когда изменяются не только абсолютные концентрации Н2СО3и NаНСО3, но и их соотношение, результатом чего является значительный сдвиг рН крови в ту или иную сторону.

Прежде чем представить классификацию различных форм ацидозов и алкалозов, необходимо отметить следующее. Во многих классификациях (в том числе и известных вам) понятия негазовый и метаболический ацидоз (алкалоз) употребляются как синонимы. Однако, по современным представлениям (П.Ф. Литвицкий и соавт.,1995), с патогенетической точки зрения такое отождествление терминов не может считаться оправданным, и вот почему.

Негазовый ацидоз (алкалоз) - понятие собирательное, включающее все возможные формы нарушений КОС, которые ведут к первичному изменению содержания бикарбоната крови, т.е. знаменателя дроби в уравнении бикарбонатного буфера. Например, развитие негазового ацидоза может быть обусловлено: 1) увеличением поступления кислот извне; 2) нарушением обмена веществ, сопровождающимся накоплением органических кислот; 3) неспособностью почек выводить кислоты либо, напротив, чрезмерным выведением буферных оснований через почки и кишечный тракт.

Следовательно, метаболическими ацидозами правильнее называть лишь такие ацидозы, которые развиваются из-за нарушений обмена веществ, приводящих к избыточному накоплению кислот. Ацидозы, которые обусловлены затруднением выведения кислот из организма или чрезмерной потерей буферных анионов, нужно отнести к категории выделительных ацидозов.